quinta-feira, 7 de maio de 2020


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Meningite bacteriana


Para entendermos a meningite, vamos relembrar alguns conceitos de neuroanatomia, começando pela definição de meninges. Elas são membranas que envolvem e protegem o sistema nervoso central (encéfalo, tronco cerebral e medula espinal). São três membranas: dura-máter, aracnoide e pia-máter. A função inicial dessas membranas é a proteção do SNC.
É importante também lembrar do líquido cefalorraquidiano (ou líquido cérebro-espinal ou liquor), pois ele é fundamental para o diagnóstico da meningite. Como o nome já diz, é um líquido que circula entre o cérebro e a medula espinal, e se localiza entre a pia-máter e a aracnoide (espaço subaracnoide), nos ventrículos cerebrais e ao redor da medula espinal. Tem como função principal a proteção e o amortecimento do SNC contra possíveis choques.
Esquema de demonstração das meninges. Tradução: Biomedicina em Ação. 
A meningite é uma inflamação das meninges que pode ter como causa um agente viral, bacteriano, fúngico ou pode ainda ser causada por protozoário. Pode ter início agudo ou crônico, com desenvolvimento dos sintomas em horas ou dias. As meningites virais geralmente são benignas e mais frequentemente causadas por enterovírus e pelo Paramyxovirus (vírus da caxumba). Em pacientes imunodeprimidos HIV positivo, a meningite causada por Cryptococcus spp. é a mais comum. Quanto aos protozoários, estão relacionadas as amebas de vida livre (Acantamoeba spp., Naegleria fowleri, Balamuthia mandrillaris e Sappinia spp.), Toxoplasma gondii e Plasmodium falciparium. Neste post, vamos focar na meningite bacteriana.

Meningite bacteriana

Embora haja a meningite aguda viral, a emergência clínica mais comum é a meningite aguda bacteriana. Há alguns microrganismos mais comuns em cada faixa etária, como descrito na tabela abaixo:

Microrganismos mais frequentes em meningites. Fonte: Oplustil et. al. 2020.

Bactérias como Staphylococcus coagulase negativa e Corynebacterium spp., podem ser contaminantes em amostras de indivíduos com suspeita de meningite adquirida na comunidade (geralmente causada por Neisseria meningiditis, Streptococcus pneumononiae ou Haemophilus influenzae), mas pode ser causa de infecção quando a amostra for coletada de derivação ventricular ou de paciente com traumatismo craniano. As infecções nosocomiais geralmente ocorrem devido a algum procedimento neurocirúrgico com implantação de shunt para remoção do líquido, o qual pode apresentar contaminação. Neste caso, os principais patógenos são Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus, Staphylococcus coagulase negativa e enterobactérias.
Há uma relação da meningite com qualquer infecção que possa acarretar uma invasão da corrente sanguínea. O agente infeccioso pode atingir o sistema nervoso central através da corrente sanguínea, causando inflamação das meninges, que será melhor descrita no próximo tópico.

Transmissão e patogenia
A doença meningocócica é um importante agravo de saúde pública, sendo uma das meningites mais graves com quadros de sepse acompanhada de eventos hemorrágicos na pele e mucosas (evidente em manchas arroxeadas). O agente desta meningite é o diplococo Gram negativo Neisseria meningitidis (meningococo).
 
Ilustração de diplococos Gram negativos,  Neisseria meningitidis.

O meningococo é um patógeno exclusivo dos humanos, comum no trato respiratório superior de pacientes saudáveis, mas que se torna extremamente relevante após invasão da barreira mucosa do hospedeiro. As principais síndromes clínicas são a inflamação das meninges (meningites) e sepse (meningococemia). Em menor frequência, pode haver também artrite séptica, pneumonia, pericardite purulenta, conjuntivite, otite, sinusite e uretrite. 
Para que a doença meningocócica se estabeleça, é preciso que se haja algumas condições:
·      exposição a uma cepa patogênica;
·      colonização da mucosa nasofaríngea;
·      passagem através da mucosa;
·      sobrevida do patógeno na circulação sanguínea
·      produção da resposta tecidual hemorrágica.
A forma de transmissão mais comum é através de gotículas e secreções das vias aéreas superiores de indivíduos saudáveis colonizados por Neisseria meningitidis na orofaringe, aspergidas a uma distância de até 1 metro. Uma vez em contato com a mucosa nasofaríngea do hospedeiro, o meningococo se adere a ela através do pili, que são proteínas glicosiladas filamentosas da superfície bacteriana. Essas proteínas se ligam ao receptor específico CD46 presente nas células da mucosa nasofaríngea. Esta primeira adesão é posteriormente reforçada através das proteínas bacterianas Opa e Opc que se ligam ao CD66 e aos receptores de sulfato de heparina do hospedeiro, respectivamente.

“Após a adesão, ocorre a passagem das bactérias pelas células epiteliais por endocitose. A ligação estabelecida pelos pili, Opa e Opc aos receptores das células epiteliais do hospedeiro determina a transdução de sinais que modificam o metabolismo celular. As porinas PorB translocam-se a membranas alvo das células do hospedeiro e afetam a maturação dos fagossomos, impedindo a destruição das bactérias, e propiciando que a migração bacteriana através do epitélio seja consumada.”

Assim, a bactéria ganha a circulação e desenvolvem mecanismos que garantam a sua proliferação e sobrevivência, e por isso, existem os fatores de virulência. Neste caso, o polissacarídeo capsular protege o microrganismo da bacteriólise mediada pelo sistema complemento e da fagocitose por neutrófilos, células de Kupffer e macrófagos esplênicos.
Outro fator de virulência é a liberação de endotoxina que culminam com o desenvolvimento de um estágio séptico em que o alvo mais importante é a microvasculatura terminal, principalmente em pele e mucosas.

“Tanto há agressão direta da células endotelial, quanto aumento da permeabilidade vascular, vasoconstrição e vasodilatação patológicas, e perda de tromboresistência com coagulação intravascular disseminada. Seu efeito em produzir disfunção miocárdica acrescenta má função de bomba ao cenário patogênico periférico. A agressão direta da endotoxina aos endoteliócitos é mediada pela ativação de neutrófilos pela via alternativa do complemento, com produção de necrose do endotélio vascular, visualizada microscopicamente pelo aspecto de vasculite leucocitoclástica visível em pele e mucosas. A necrose do endotélio vascular expõe o colágeno tecidual induzindo coagulação disseminada. Os outros aspectos da resposta vascular e inflamatória desencadeados pela endotoxina são principalmente mediados por sua adesão ao receptor CD14 presente na membrana plasmática dos endoteliócitos e dos monócitos e macrófagos. O efeito desta ligação nos endoteliócitos é o aumento da permeabilidade vascular. Nos monócitos e macrófagos, a adesão ao CD14 promove sua ativação com produção de citocinas pró-inflamatórias principalmente TNF-alfa e interleucina 10.”

Sendo assim, a sepse acompanhada de fenômeno hemorrágico (um dos sintomas da meningite meningocócica é a presença de manchas na pele, como será descrito posteriormente) são “produto de complexa relação cujos principais componentes são a necrose de endoteliócitos mediada por neutrófilos com exposição do leito tecidual trombogênico por um lado, e a disfunção endotelial transduzida pela interação entre endotoxina e CD14, com aumento da permeabilidade vascular”.
Os casos de meningite por S. pneumoniae geralmente são decorrentes de otites e a meningite por S. agalactiae em recém-nascidos é adquirida no momento do parto por colonização da vagina da mãe. Já outras bactérias podem se espalhar por meio dos alimentos, como é o caso da Listeria monocytogenes e da Escherichia coli.
Há casos de infecção por bactérias anaeróbias, que podem estar presentes em abscessos na meninge, em processos infecciosos por traumatismo ou por uso de próteses, porém não é recomendada a cultura de anaeróbios de rotina na suspeita de meningite adquirida na comunidade.

Sintomas
A meningite é uma síndrome com quadro clínico grave. Quando causada por bactérias, os sintomas incluem início súbito de febre, cefaleia e rigidez no pescoço. Em muitos casos, há outros sintomas como mal estar, náusea, vômito, fotofobia, status mental alterado, e pode aparecer posteriormente convulsões, delírio, tremores e coma.
Alguns desses sintomas podem ser difíceis de serem percebidos em recém-nascidos e bebês. No geral, a criança pode ficar irritada, vomitar, alimentar-se mal ou parecer letárgico ou irresponsivo a estímulos, além de poder apresentar a fontanela (moleira) protuberante ou reflexos anormais.
Como já dito anteriormente, pode ocorrer sepse meningocócica (meningococemia), que é causada por Neisseria meningitidis. Além das manchas avermelhadas no corpo causada por quadro hemorrágico, há também fadiga, mãos e pés frios, calafrios, dores severas na musculatura, articulações, peito ou abdômen, respiração rápida e diarreia.

Epidemiologia e prevenção
Há vacinas que podem prevenir a meningite bacteriana causada por Neisseria meningitidis (chamada de doença meningocócica) e que estão disponíveis no calendário de vacinação da criança do Programa Nacional da Imunização. Para entender melhor sobre as vacinas disponíveis, podemos conhecer melhor os sorogrupos dessa bactéria e entender a sua epidemiologia.  
Antígenos iguais em diferentes sorotipos (uma linhagem particular) podem ser agrupados e denominados como sorogrupos. Na doença meningocócica são 13 sorogrupos, sendo 8 responsáveis, com maior frequência, pela doença meningocócica (A, B, C1+, C1-, X, Y, W-135,L).
No Brasil, os principais sorogrupos circulantes (que causam a maioria dos casos de doença meningocócica – aquela causada por N. meningitidis) são o B, C, W e Y. Embora estes já tenham sido identificados em quase todo o país o sorogrupo C permanece sendo o principal sorogrupo causador de doença meningocócica no Brasil, responsável por 60% dos casos da doença meningocócica. A doença é endêmica, com ocorrência de surtos esporádicos durante todo o ano, mas a maioria deles ocorrem nas estações mais frias (outono-inverno).
Existem vacinas contra os principais sorogrupos que causam a doença meningocócica, a saber: A, B, C, W, Y, mas no Calendário de Vacinação do Programa Nacional deImunização (PNI/MS) do Sistema Único de Saúde (SUS), está disponível somente a vacina conjugada contra o sorogrupo C (MenC). No geral, são essas as vacinas disponíveis no SUS para a prevenção da meningite bacteriana:

·Vacina meningocócica conjugada sorogrupo C: protege contra a Doença Meningocócica causada pelo sorogrupo C;
·Vacina pneumocócica 10-valente (conjugada): protege contra as doenças invasivas causadas pelo Streptococcus pneumoniae, incluindo meningite.
·Pentavalente: protege contra as doenças invasivas causadas pelo Haemophilus influenzae sorotipo b, como meningite, e também contra a difteria, tétano, coqueluche e hepatite B.
·BCG: protege contra as formas graves da tuberculose.

Em casos de contato com pessoas com doença meningocócica ou meningite por Haemophilus influenzae, recomenda-se a quimioprofilaxia medicamentosa que deve ser acompanhada pela equipe médica em conjunto com a vigilância epidemiológica local. Além disso, em casos de surto de meningite é importante evitar aglomerações e manter os ambientes ventilados e limpos.
Embora qualquer indivíduo possa ser acometido pela doença, a faixa etária de maior risco está em crianças menores de 5 anos, especialmente menores de 1 ano de idade. Quando causada por Neisseria meningitidis, além das crianças, adolescentes e adultos jovens têm o risco aumentado em surtos. Quando causada por Streptococcus pneumoniae, idosos e indivíduos portadores de quadros crônicos ou doenças imunossupressoras também apresentam maior risco, além de que o sexo masculino é o mais acometido pela doença. 

Diagnóstico
O diagnóstico da meningite bacteriana é no geral, feito através de exames de análise do líquido cefalorraquidiano (liquor), através da identificação do patógeno por cultura, bacterioscopia, pesquisa de antígenos (não é mais recomendado para o diagnóstico, mas pode ser utilizado para identificação de microrganismos já crescidos em meio de cultura) ou através de biologia molecular por PCR multiplex (utilizando painéis que podem identificar simultaneamente bactérias, fungos e vírus). Além disso, deve ser feita também o exame quimiocitológico da amostra.
O aspecto do liquor também ajuda a indicar infecção. É importante entender que em processos infecciosos ocorre o aumento de células, causando turvação, cuja intensidade varia de acordo com a quantidade e o tipo desses elementos. A análise dos níveis de glicose e proteínas no liquor (que devem ser analisados relacionando com a concentração no soro) também pode ajudar no diagnóstico diferencial da meningite bacteriana e viral, assim como o diferencial celular. A presença de grande contagem de neutrófilos, níveis elevados de proteínas e baixos níveis de glicose podem indicar infecção bacteriana. Em casos de infecções por Mycobacterium tuberculosis, podem ocorrer variação nesses achados, como presença elevada de linfócitos.  
A concentração dos microrganismos no liquor é baixa (<10³ UFC/mL). Por isso, para a análise microbiológica, é muito importante a centrifugação da amostra para que se concentre uma maior quantidade de microrganismos, aumentando a chance de visualização na bacterioscopia e do isolamento do microrganismo. É válido ressaltar que para o diagnóstico de meningite por Mycobacterium tuberculosis a bacterioscopia apresenta baixa sensibilidade (30%), e a cultura apresenta uma sensibilidade maior (50%).
Um fator importante é a coleta do material, que pode ser através de punção lombar ou derivações ventriculares. Deve ser de forma asséptica, respeitando o volume indicado para cada tipo de pesquisa. Para bactérias, o indicado é de 2 a 3 mL, e para fungos e micobactérias, 3 a 5 mL.
Concomitante à coleta de liquor, a coleta de hemoculturas também é indicada para avaliação de sepse, principalmente quando o liquor é coletado das derivações ventrículo atrial. “A hemocultura pode ser positiva em 50% a 75% dos casos de meningite bacteriana causada por meningococo ou pneumococo, mesmo nos casos de cultura de liquor negativa”.

Em outra ocasião, podemos tratar exclusivamente da cultura de liquor, incluindo procedimento de semeadura e interpretação dos resultados. 

Tratamento
Sempre que falamos de uma doença grave como a meningite, uma das perguntas mais importantes é: existe cura? E felizmente, a resposta é sim. Embora a maioria dos casos evoluem para cura, é necessário um diagnóstico clínico e laboratorial rápido. Dependendo do agente causador da meningite, podem ocorrer sequelas como surdez, crises de epilepsia, danos cerebrais, amputação de membros, dificuldades de aprendizagem além de problemas comportamentais.
O tratamento deve ser imediato, mesmo que empiricamente, sem o resultado dos exames. É realizado com antibióticos intravenosos e medidas de suporte. Como já discutido acima, a quimioprofilaxia dos contactantes próximos do paciente também deve ser rápida, evitando o aparecimento de novos casos.

Referências:
Oplustil, C. et al. Procedimentos básicos em microbiologia clínica. 4 ed. São Paulo : SAVIER, 2020.
Ministério da Saúde. Acesso em 07/05/2020.
Sociedade Brasileira de Infectologia. Acesso em 07/05/2020.
Putz, K. et al. Meningitis. Prim Care Clin Office Pract, v. 40, p. 707-726.2013.
BRASIL. Secretaria de Vigilância em Saúde. Meningites. Guia de Vigilância Epidemiológica.7 ed. 

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