terça-feira, 5 de abril de 2016


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Antimicrobianos #01 - Betalactâmicos



O teste de sensibilidade a antimicrobianos (TSA) é, geralmente, o último passo de um exame microbiológico. Ele auxilia na escolha do antibiótico a ser administrado ao paciente pela equipe médica. Além disso, o TSA é importante para o monitoramento da evolução da resistência bacteriana e ajuda a evitar a disseminação de bactérias multirresistentes. O TSA deve ser realizado com bactérias previamente isoladas de amostras clínicas representativas, que indiquem um processo infeccioso, no qual a sensibilidade e resistência dos antimicrobianos não é previsível. 
Segundo o Manual da Anvisa, O TSA deve ser sempre realizado na avaliação destas bactérias:
·                  Enterobactérias;
·                  Pseudomonas spp.,
·                  Acinetobacter spp.;
·                  Staphylococcus spp.;
·                  Enterococcus spp.;
·                  Streptococcus pneumoniae;
·                  Streptococcus do grupo viridans e beta-hemolítico;
·                  Haemophilus influenzae;
·                  Complexo Burkholderia cepacia;
·                  Stenotrophomonas maltophilia;
·                  Neisseria gonorrhoeae e Neisseria meningitidis

Os antimicrobianos a serem testados devem ser adequados à bactéria, ao tipo de hospital e instituição. A decisão de quais antibióticos testar não deve ser somente do laboratório, mas uma decisão conjunta com a Comissão de Controle de Infecção Hospitalar (CCIH), a farmácia do hospital, o corpo clínico e o laboratório de microbiologia.
Para a realização do antibiograma (TSA), se faz interessante que conheçamos as principais classes de antimicrobianos, e a resistência intrínseca de algumas bactérias. Isso, sem dúvidas, é algo bastante importante e é a parte mais difícil da realização exame.
Mas o Biomedicina em Ação te ajuda com isso! Senta aí, pega um café, que a nossa conversa vai ser longa!

Antes de tudo...

O que é um antibiótico?

O antibiótico é um composto natural capaz de matar ou inibir o crescimento de microrganismos. Eles podem ser bactericidas e/ou bacteriostáticos, nomes respectivos das duas ações citadas anteriormente. Eles são divididos em classes, que serão descritas a seguir.

Betalactâmicos

Este grupo de antimicrobianos possui em comum no seu núcleo estrutural o anel betalactâmico, conferindo a ele atividade bactericida. São usados para tratar um largo espectro de bactérias Gram-positivas e Gram-negativas. Dentro dos betalactâmicos, há subgrupos, tais como: penicilinas, cefalosporinas, penens, monobactans. Podem estar associados também a inibidores de betalactamase.

Betalactamase são enzimas produzidas por algumas bactérias, responsáveis por conferir resistência a antibióticos betalactâmicos. A enzima quebra o anel da estrutura química do antibiótico, desativando a atividade bactericida do mesmo.

O mecanismo de ação dos betalactâmicos resulta em parte da sua interferência com a síntese do peptideoglicano (responsável pela integridade da parede bacteriana).  Para que isso ocorra, os betalactâmicos devem penetrar através das porinas da membrana externa da parede celular, não devem ser destruídos pelas betalactamases produziras pelas bactérias, e devem ligar-se e inibir as proteínas ligadoras de penicilina (PLP) responsáveis pelo passo final da síntese da parede bacteriana.
Os mecanismos de resistência podem ocorrer pela produção de betalactamases (mecanismo mais eficiente), modificações estruturais das PLP ou diminuição da permeabilidade bacteriana ao antibiótico por mutação das porinas.

Penicilinas
As penicilinas foram descobertas por Fleming, em 1928. 
Cultura de Fleming (foto original)
Fonte: B-Lactam Antibiotics. The background to their use as therapeutic agents by Prof. M. H. Richmond.Department of Bacteriology - University of Bristol, University Walk. Bristol, England.

As subclasses das penicilinas e seus respectivos exemplos são:  
·             Penicilinas lábeis: Penicilina G.
·             Penicilinas estáveis: Oxacilina, Meticilina, Naftcilina, Dicloxacilina, Cloxacilina.
·             Aminopenicilinas: Ampicilina, Amoxicilina.
·             Carboxipenicilinas: Carbenicilina, Ticarcilina.
·             Ureidopenicilinas: Piperacilina, Mezlocilina, Azlocilina.
·             Amidinopenicilina: Mecilanam.

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Betalactâmicos + inibidores de betalactamases
Algumas bactérias têm a capacidade de produzir betalactamases, que vão quebrar o anel betalactâmico do antibiótico. Assim, a associação com inibidores dessa enzima se faz muito interessante. Eles funcionam como um “escudo”, e se ligam à enzima, impedindo a quebra do anel.
·             Amoxicilina/ácido clavulânico.
·             Piperacilina/tazobactam.
·             Ampicilina/sulbactam.
·             Ticarcilina/ácido clavulânico.

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Cefens
São antibióticos de largo espectro, ou seja, atingem grande número de microrganismos nas doses terapêuticas, e são representados principalmente pelas cefalosporinas. Essa classe de antibióticos costuma ser a parte mais difícil de memorização quando se estuda antibióticos, pelos nomes muito parecidos, e pelas gerações das cefalosporinas.

Mas o que são essas gerações?
Referem-se à atividade antimicrobiana e características farmacêuticas e farmacodinâmicas. Ao contrário do que parece (e do que muitos pensam), não se trata da necessariamente da cronologia de comercialização das cefalosporinas.
Vamos então às gerações:

·             Cefalosporinas de 1ª geração:
Essa subclasse é muito ativa contra cocos gram-positivos e têm atividade moderada contra E. coli, Proteus mirabilis e K. pneumoniae adquiridos na comunidade.
Não têm atividade contra H. influenzae e não agem contra estafilococos resistentes à oxacilina, pneumococos resistentes à penicilina, Enterococcus spp. e anaeróbios.
Podem ser usadas durante a gestação e são apropriadas no tratamento de infecções causadas por S. aureus sensíveis à oxacilina e estreptococos, mais comumente em infecções de pele, partes moles, faringite estreptocócica.
As principais são:

Ø Cefalotina.
Ø Cefapirina.
Ø Ceftazolina (baixo custo, baixa toxicidade, meia vida prolongada – indicada para profilaxia de várias cirurgias).
Ø Cefradina.
Ø Cefdroxil.
Ø Cefalexina.

·             Cefalosporinas de 2ª geração:
Em relação às de primeira geração, apresentam uma maior atividade contra H. influenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria meningitidis, Neisseria gonorrhoeae e em determinadas circunstâncias aumento da atividade “in vitro” contra algumas Enterobacteriaceae. Algumas principais são:

Ø Cefoxitina (cefamina).
Ø Cefuroxima.
Ø Cefaclor
Ø Cefotetan.
Ø Ceftametazol.

*Informação bônus: a cefoxitina (CFO) é um forte indutor da produção de betalactamase e, portanto, pode ser utilizada como marcador de bactérias ESBL positivas (trataremos desta resistência em outra postagem).
ESBL positiva = CFO sensível.
ESBL negativa = CFO resistente.

·             Cefalosporinas de 3ª geração:
São mais potentes contra bacilos gram-negativos facultativos, usadas no tratamento de diversas infecções adquiridas em ambiente hospitalar. Têm atividade antimicrobiana superior contra S. pneumoniae (incluindo aqueles com sensibilidade intermediária às penicilinas), S. pyogenes e outros estreptococos. Com exceção da ceftazidima, apresentam atividade moderada contra os S. aureus sensível à oxacilina, por outro lado, somente a ceftazidima tem atividade contra P. aeruginosa. No Brasil, essas cefalosporinas estão disponíveis na apresentação parenteral (por injeção ou infusão). Algumas principais são:

Ø Ceftriaxona
Ø Cefotaxima
Ø Ceftazidima

·             Cefalosporinas de 4ª geração:
Possuem atividade sobre bactérias gram-negativas, incluindo atividade antipseudomonas, além de apresentarem atividade contra cocos gram-positivos, especialmente estafilococos sensíveis à oxacilina. Atravessa as meninges quando inflamadas e também são resistentes às betalactamases e pouco indutoras da sua produção. Assim, são usadas para o tratamento de pneumonias hospitalares, infecções do trato urinário graves e meningites por bacilos gram-negativos. Além disso, faz parte do esquema empírico usado nos pacientes granulocitopênicos febris.
No Brasil, a cefepima está disponível.

Na classe dos Cefens, há ainda as cefalosporinas com atividade anti-MRSA, Oxacefem e Carbacefem.

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Monobactâmicos
Os monobactâmicos são caracterizados por um anel monocíclico, e possuem ação bactericida (matam a bactéria), como as penicilinas e as cefalosporinas (que interferem na síntese da parede bacteriana). No Brasil, o antibiótico representante da classe é o aztreonam, e é usado para o tratamento de infecções do trato urinário, bacteremias, infecções pélvicas, intra-abdominais e respiratórias.
O aztreonam não deve ser usado como monoterapia empírica de pacientes com suspeita de infecções por cocos gram-positivos e/ou anaeróbios, além de infecções graves por Pseudomonas aeruginosa.

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Penems
Esta é uma classe de fácil memorização para o nosso estudo. A classe dos penems é subdivida em carbapenens e penems. Entretanto, o que mais se fala são os carbapenêmicos (carbapenens), sendo os principais, disponíveis nos EUA, Europa e Brasil: imipenem, meropenem e ertapenem. Eles apresentam amplo espectro de ação para uso em infecções sistêmicas e são estáveis à maioria das betalactamases.
Em relação à atividade antimicrobiana, o meropenem é um pouco mais ativo contra bactérias gram-negativas. Em contrapartida, o imipenem apresenta atividade um pouco superior contra gram-positivos. O ertapenem não tem atividade contra P. aeruginosa e A.baumannii.
Pode ocorrer de haver amostras sensíveis a um carbapenêmico e resistentes a outro. Isso ocorre raramente, mas envolve as porinas e tem sido descrito principalmente em cepas de P. aeruginosa.
Aproveitando o assunto, não podemos deixar de citar as superbactérias KPC. São bactérias que apresentam resistência aos carbapenêmicos e aos demais betalactâmicos. Essa resistência foi encontrada inicialmente em isolados de Klebsiella pneumoniae, mas já foi documentada em diferentes enterobactérias, como Salmonella enterica, Enterobacter sp, Enterobacter cloacae e na própria Klebsiella pneumoniae, que pode agir como uma bactéria oportunista em pacientes graves no ambiente hospitalar.
No Brasil, o primeiro relato desse novo mecanismo de resistência ocorreu em 2005, em Recife (PE), e estava relacionado à bactéria Klebsiella pneumoniae. Atualmente o tratamento dos pacientes é realizado com os antibióticos Polimexina B e Colistina (Lipopeptídeos, classe de antibióticos que ainda será descrita no blog).


Para terminar, aquele vídeo esperto!


Por esse post é só! Continue acompanhando o blog para a continuação das outras classes de antibióticos. Até logo!

Fontes:
Oplusttil, C. P. et al. Procedimentos básicos em microbiologia clínica. 3 ed. São Paulo : SARVIER, 2010.
Enzima KPC: entenda o que é. ANVISA. 
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